Las proteínas son mucho más que los nutrientes que registramos en las etiquetas de los alimentos. Presentes en cada célula de nuestro cuerpo, funcionan como máquinas moleculares de la naturaleza. Caminan, se estiran, se doblan y se flexionan para realizar su trabajo: elogiar linaje, combatir enfermedades, formar tejido y muchos otros trabajos demasiado pequeños para que los luceros los vean. Su poder no proviene sólo de la forma, sino de cómo se mueven.
En los últimos primaveras, la inteligencia sintético ha permitido a los científicos diseñar estructuras proteicas completamente nuevas que no se encuentran en la naturaleza y que están diseñadas para funciones específicas, como unirse a virus o imitar las propiedades mecánicas de la seda para obtener materiales sostenibles. Pero diseñar sólo para la estructura es como construir la carrocería de un automóvil sin ningún control sobre el rendimiento del motor. Las sutiles vibraciones, cambios y dinámica mecánica de una proteína son tan críticos para sus funciones como su forma.
Ahora, los ingenieros del MIT han donado un paso importante para cerrar la brecha con el incremento de un maniquí de IA conocido como VibeGen. Si la codificación de vibraciones permite a los programadores describir lo que quieren y luego la IA genera el software, VibeGen hace lo mismo con las moléculas vivas: especifica la temblor (el patrón de movimiento que deseas) y el maniquí escribe la proteína.
El nuevo maniquí permite a los científicos determinar cómo una proteína se flexiona, vibra y cambia de forma en respuesta a su entorno, abriendo una nueva frontera en el diseño de la mecánica molecular. VibeGen se friso en una serie de avances del laboratorio buehler en IA agente para la ciencia: sistemas en los que múltiples modelos de IA colaboran de forma autónoma para resolver problemas demasiado complejos para un solo maniquí.
«La esencia de la vida en niveles moleculares fundamentales no reside sólo en la estructura, sino todavía en el movimiento», afirma Markus Buehler, profesor de ingeniería Jerry McAfee en los departamentos de Ingeniería Civil y Ambiental e Ingeniería Mecánica. «Todo, desde el plegamiento de proteínas hasta la deformación de materiales bajo tensión, sigue las leyes fundamentales de la física».
Buehler y su antiguo posdoctorado, Bo Ni, identificaron una menester crítica de lo que llaman IA consciente de la física: sistemas capaces de razonar sobre el movimiento, no solo instantáneas de la estructura molecular. «La IA debe ir más allá del estudio de formas estáticas y comprender cómo la estructura y el movimiento están fundamentalmente entrelazados», añade Buehler.
El nuevo enfoque, descrito en un artículo del 24 de marzo en la revista Asunto, utiliza IA generativa para crear proteínas con dinámicas personalizadas.
Entrenando a la IA para pensar en el movimiento
La revolución en la ciencia de las proteínas impulsada por la IA ha sido, abrumadoramente, una revolución en la estructura. Herramientas como AlphaFold resolvieron el problema de décadas de predecir la forma tridimensional de una proteína. Los modelos generativos existentes aprendieron a diseñar nuevas formas desde cero. Pero al centrarse en la instantánea plegada (la proteína congelada en su sitio), el campo dejó de banda en gran medida la propiedad que hace que las proteínas funcionen: su movimiento. «La predicción de estructuras fue un desafío tan noble que absorbió la atención del campo», dice Buehler. «Pero la forma de una proteína es sólo un fotograma de una película mucho más larga, y el espacio de diseño se extiende a través del espacio y el tiempo, donde la estructura se asienta en una variedad mucho más amplia». Los científicos podrían diseñar una proteína con una edificación particular. Todavía no podían especificar cómo se movería, flexionaría o vibraría esa proteína una vez construida.
VibeGen hace poco que ninguna aparejo de diseño de proteínas ha hecho antiguamente. Invierte el problema tradicional. En sitio de preguntar: «¿Qué forma producirá esta secuencia?» pregunta: «¿Qué secuencia hará que una proteína se mueva exactamente de esta guisa?»
Para construir VibeGen, Buehler y Ni recurrieron a una clase de modelos de difusión de IA, la misma tecnología subyacente que impulsa los generadores de imágenes de IA capaces de crear imágenes realistas a partir de ruido puro. En el caso de VibeGen, el maniquí comienza con una secuencia aleatoria de aminoácidos y la refina, paso a paso, hasta que converge en una secuencia que se predice que vibrará y se flexionará de guisa específica.
El sistema funciona a través de dos agentes cooperantes que se diseñan y desafían mutuamente. Un «diseñador» propone secuencias candidatas dirigidas a un perfil de movimiento objetivo. Un «predictor» evalúa a esos candidatos y les pregunta si en realidad se moverán de la forma prevista por el diseñador. Los dos modelos se iteran de un banda a otro como un diálogo interno, hasta que el diseño se estabiliza y se convierte en poco que cumple con el objetivo. Al especificar esta huella vibratoria como entrada de diseño, VibeGen invierte la dialéctica habitual: la dinámica se convierte en el maniquí y la estructura sigue.
“Es un sistema colaborativo”, Ni dice. «El diseñador propone, el predictor critica y el diseño alivio a través de esa tensión».
La mayoría de las secuencias que produce VibeGen son completamente de novo, no tomadas de la naturaleza, ni una variación de poco que la transformación ya haya creado. Para confirmar que los diseños en realidad funcionan, el equipo realizó simulaciones moleculares detalladas basadas en la física y las proteínas se comportaron exactamente como se esperaba, flexionándose y vibrando en los patrones que VibeGen había escogido.
Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es que muchas secuencias y pliegues de proteínas diferentes pueden satisfacer el mismo objetivo vibratorio, una propiedad que los investigadores llaman degeneración sencillo. Donde la transformación convergió en una opción, VibeGen revela toda una comunidad de alternativas: proteínas con diferentes estructuras y secuencias que, sin confiscación, se mueven de la misma guisa. «Esto sugiere que la naturaleza exploró sólo una fracción de lo que es posible», dice Buehler. «Para cualquier comportamiento dinámico determinado, puede acontecer un gran espacio sin explotar de diseños viables».
Una nueva frontera en ingeniería molecular
El control de la dinámica de las proteínas podría tener una amplia variedad de aplicaciones. En medicina, las proteínas que pueden cambiar de forma cuando se les pide tienen un enorme potencial. Muchas proteínas terapéuticas funcionan uniéndose a una molécula objetivo: un virus, una célula cancerosa, un receptor que rotura. Lo perfectamente que se unen a menudo depende no sólo de su forma, sino todavía de la flexibilidad con la que pueden adaptarse a su objetivo. Una proteína diseñada con movimiento podría ampararse con longevo precisión, someter las interacciones no deseadas y, en última instancia, convertirse en un fármaco más seguro y eficaz.
En la ciencia de los materiales, que es un radio de investigación de Buehler, las propiedades mecánicas a escalera molecular afectan su rendimiento. Los materiales biológicos como la seda y el colágeno obtienen su fuerza y resistor del movimiento coordinado de sus componentes moleculares. Diseñar proteínas que sean más rígidas, flexibles o que vibren de cierta guisa podría conducir a nuevas fibras sostenibles, materiales resistentes a los impactos o alternativas biodegradables a los plásticos a colchoneta de petróleo.
Buehler imagina otras posibilidades: materiales estructurales para edificios o vehículos que incorporen componentes a colchoneta de proteínas que se recuperen por sí solos a posteriori de un estrés mecánico o que se ajusten en respuesta a una carga pesada.
Al permitir a los investigadores especificar el movimiento como un parámetro de diseño directo, VibeGen negociación las proteínas menos como formas estáticas y más como dispositivos mecánicos programables. El avance une la inteligencia sintético, la medicina, la biología sintética y la ingeniería de materiales, con destino a un futuro en el que las máquinas moleculares puedan diseñarse con la misma precisión e intencionalidad que los puentes, los motores o los microchips.
“VibeGen puede aventurarse en territorios inexplorados, proponiendo diseños de proteínas más allá del repertorio de la transformación, adaptados exclusivamente a nuestras especificaciones. Es como si hubiéramos inventado un nuevo motor creativo que diseña máquinas moleculares bajo demanda”, añade Buehler.
Los investigadores planean perfeccionar aún más el maniquí y validar sus diseños en el laboratorio. Igualmente esperan integrar el diseño consciente del movimiento con otras herramientas de inteligencia sintético, construyendo sistemas que puedan diseñar proteínas para que no solo sean dinámicas, sino todavía multifuncionales; máquinas que detectan su entorno, responden a señales y se adaptan en tiempo verdadero.
La palabra «temblor» proviene de temblor y Buehler ve la conexión como poco más que un charnela de palabras. «Hemos convertido la ‘vibra’ en una metáfora, un sentimiento, poco subjetivo», dice. «Pero para una proteína, la temblor es la física. Es el patrón verdadero de movimiento lo que determina lo que puede hacer la molécula, la maquinaria misma de la vida».
La investigación fue apoyada por el Área de Agricultura de EE. UU., el Laboratorio de IA Watson del MIT-IBM y la Iniciativa de IA Generativa del MIT.