Con la ayuda de la inteligencia industrial, los investigadores del MIT han diseñado antibióticos nuevos que pueden combatir dos infecciones difíciles de tratar: Neisseria Gonorrhoeae y resistente a múltiples fármacos Staphylococcus aureus (MRSA).
Utilizando algoritmos de IA generativos, el equipo de investigación diseñó más de 36 millones de compuestos posibles y los seleccionó computacionalmente para propiedades antimicrobianas. Los principales candidatos que descubrieron son estructuralmente distintos de los antibióticos existentes, y parecen funcionar mediante mecanismos nuevos que interrumpen las membranas de las células bacterianas.
Este enfoque permitió a los investigadores ocasionar y evaluar compuestos teóricos que nunca antiguamente se habían conocido, una logística que ahora esperan aplicar para identificar y diseñar compuestos con actividad contra otras especies de bacterias.
«Estamos entusiasmados con las nuevas posibilidades que se abre este tesina para el avance de antibióticos. Nuestro trabajo muestra el poder de la IA desde el punto de panorámica del diseño de medicamentos y nos permite explotar espacios químicos mucho más grandes que anteriormente eran inaccesibles», dice James Collins, profesor de ingeniería médica y ciencia de MIT en el Instituto de MIT para la ingeniería médica y las ciencias (IMES) y el área de ingeniería biológica.
Collins es el autor principal del estudio, que Aparece hoy en Celúla. Los autores principales del artículo son MIT Postdoc Aarti Krishnan, ex postdocs Melis Anahtar ’08 y Jacqueline Valeri PhD ’23.
Explorando el espacio químico
En los últimos 45 primaveras, la FDA ha permitido unas pocas docenas de nuevos antibióticos, pero la mayoría de estos son variantes de antibióticos existentes. Al mismo tiempo, la resistor bacteriana a muchas de estas drogas ha estado creciendo. A nivel mundial, se estima que las infecciones bacterianas resistentes a las drogas causan casi 5 millones de muertes por año.
Con la esperanza de encontrar nuevos antibióticos para combatir este creciente problema, Collins y otros en el MIT Plan Antibiótico-AI han trabajador el poder de la IA para evaluar enormes bibliotecas de compuestos químicos existentes. Este trabajo ha arrojado varios candidatos a drogas prometedores, incluido halicina y abaucina.
Para desarrollar ese progreso, Collins y sus colegas decidieron expandir su búsqueda en moléculas que no se pueden encontrar en ninguna biblioteca química. Al usar IA para ocasionar moléculas hipotéticamente posibles que no existen o no se han descubierto, se dieron cuenta de que debería ser posible explorar una diversificación mucho longevo de compuestos de medicamentos potenciales.
En su nuevo estudio, los investigadores emplearon dos enfoques diferentes: primero, dirigieron los algoritmos generativos de IA para diseñar moléculas basadas en un fragmento químico específico que mostró actividad antimicrobiana y, en segundo división, permiten que los algoritmos generen independientemente moléculas, sin tener que incluir un fragmento específico.
Para el enfoque basado en fragmentos, los investigadores buscaron identificar moléculas que pudieran matar N. Gonorrhoeaeuna bacilo gramnegativa que causa blenorragia. Comenzaron ensamblando una biblioteca de aproximadamente 45 millones de fragmentos químicos conocidos, que consisten en todas las combinaciones posibles de 11 átomos de carbono, ázoe, oxígeno, flúor, cloro y azufre, próximo con fragmentos del espacio fácilmente accesible (positivo) de esmaltación.
Luego, seleccionaron la biblioteca utilizando modelos de formación inevitable que el laboratorio de Collins ha entrenado previamente para predecir la actividad antibacteriana contra N. Gonorrhoeae. Esto dio como resultado casi 4 millones de fragmentos. Se redujeron ese clase eliminando cualquier fragmento previsto para ser citotóxicos a las células humanas, mostraron pasivos químicos y se sabía que eran similares a los antibióticos existentes. Esto los dejó con aproximadamente 1 millón de candidatos.
«Queríamos deshacernos de cualquier cosa que pareciera un antibiótico existente, para ayudar a invadir la crisis de resistor antimicrobiana de una guisa fundamentalmente diferente. Al aventurarse en áreas subexploradas de espacio químico, nuestro objetivo era descubrir nuevos mecanismos de acto», dice Krishnan.
A través de varias rondas de experimentos adicionales y descomposición computacionales, los investigadores identificaron un fragmento que llamaron F1 que parecía tener actividad prometedora contra N. Gonorrhoeae. Usaron este fragmento como pulvínulo para ocasionar compuestos adicionales, utilizando dos algoritmos de IA generativos diferentes.
Uno de esos algoritmos, conocidos como mutaciones químicamente razonables (CREM), funciona comenzando con una molécula particular que contiene F1 y luego generando nuevas moléculas agregando, reemplazando o eliminando átomos y grupos químicos. El segundo cálculo, F-VAE (autoencoder variacional basado en fragmentos) toma un fragmento químico y lo convierte en una molécula completa. Lo hace aprendiendo patrones de cómo se modifican comúnmente los fragmentos, en función de su retraimiento en más de 1 millón de moléculas de la pulvínulo de datos ChemBL.
Esos dos algoritmos generaron aproximadamente de 7 millones de candidatos que contenían F1, que los investigadores luego examinaron computacionalmente para su actividad N. Gonorrhoeae. Esta pantalla produjo aproximadamente de 1,000 compuestos, y los investigadores seleccionaron 80 de ellos para ver si podían ser producidos por proveedores de síntesis química. Solo dos de estos podrían sintetizarse, y uno de ellos, llamado NG1, fue muy efectivo para matar N. Gonorrhoeae En un plato de laboratorio y en un maniquí de ratón de infección por blenorragia resistente a las drogas.
Experimentos adicionales revelaron que NG1 interactúa con una proteína indicación LPTA, un nuevo objetivo fármaco involucrado en la síntesis de la membrana externa bacteriana. Parece que el fármaco funciona al interferir con la síntesis de membrana, que es lamentable para las células.
Diseño sin restricciones
En una segunda ronda de estudios, los investigadores exploraron el potencial de usar IA generativa para diseñar independientemente moléculas, utilizando bacterias gram-positivas, S. aureus como su objetivo.
Nuevamente, los investigadores usaron Crem y VAE para ocasionar moléculas, pero esta vez sin restricciones más que las reglas generales de cómo los átomos pueden unirse para formar moléculas químicamente plausibles. Juntos, los modelos generaron más de 29 millones de compuestos. Luego, los investigadores aplicaron los mismos filtros que hicieron al N. Gonorrhoeae candidatos, pero enfocándose en S. aureuseventualmente reduciendo la piscina a unos 90 compuestos.
Pudieron sintetizar y probar 22 de estas moléculas, y seis de ellas mostraron una robusto actividad antibacteriana contra los fármacos resistentes a S. aureus cultivado en un plato de laboratorio. Asimismo descubrieron que el principal candidato, llamado DN1, era capaz de eliminar un resistente a la meticilina S. aureus (MRSA) Infección de la piel en un maniquí de ratón. Estas moléculas incluso parecen interferir con las membranas de células bacterianas, pero con bienes más amplios no se limitan a la interacción con una proteína específica.
Phare Bio, una ordenamiento sin fines de interés que incluso forma parte del tesina Antibiotics-AI, ahora está trabajando para modificar aún más NG1 y DN1 para que sean adecuados para pruebas adicionales.
«En una colaboración con Phare Bio, estamos explorando análogos, encima de trabajar en el avance de los mejores candidatos preclínicamente, a través del trabajo de química medicinal», dice Collins. «Asimismo estamos entusiasmados por aplicar las plataformas que Aarti y el equipo han desarrollado con destino a otros patógenos bacterianos de interés, especialmente Mycobacterium tuberculosis y Pseudomonas aeruginosa. «
La investigación fue financiada, en parte, por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa de EE. UU., Los Institutos Nacionales de Vigor, el Plan Audaz, Flu Lab, la Fundación Sea Grape, Rosamund Zander y Hansjorg Wyss para la Fundación WYSS, y un donante incógnito.