Para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los antibióticos pueden ser una espada de doble filo. Los medicamentos de amplio espectro a menudo recetados para brotes intestinales pueden matar microbios bártulos próximo con los dañinos, a veces empeorando los síntomas con el tiempo. Al guerrear contra la inflamación intestinal, no siempre quieres transigir un mazo a una pelea de cuchillos.
Los investigadores del Laboratorio de Informática e Inteligencia Químico del MIT (CSAIL) y la Universidad McMaster tienen identificó un nuevo compuesto Eso adopta un enfoque más específico. La molécula, convocatoria enterololina, suprime un camarilla de bacterias relacionadas con los brotes de enfermedad de Crohn mientras deja el resto del microbioma en gran medida virginal. Usando un maniquí de IA generativo, el equipo mapeó cómo funciona el compuesto, un proceso que generalmente lleva abriles pero se aceleró aquí a solo meses.
«Este descubrimiento palabra de un desafío central en el mejora de antibióticos», dice Jon Stokes, autor principal de A Nuevo documento sobre el trabajoProfesor Asistente de Bioquímica y Ciencias Biomédicas en McMaster, y afiliada de investigación en la Clínica Abdul Latif Jameel del MIT para el estudios necesario en vigor. «El problema no es encontrar moléculas que maten bacterias en un plato: hemos podido hacerlo durante mucho tiempo. Un obstáculo importante es descubrir lo que esas moléculas positivamente hacen en el interior de las bacterias. Sin ese entendimiento detallado, no puede desarrollar estos antibióticos en etapa temprana en terapias seguras y efectivas para los pacientes».
Enterololin es un paso en dirección a los antibióticos de precisión: tratamientos diseñados para dejar K.O. solo las bacterias que causan problemas. En los modelos de ratones de inflamación similar a Crohn, el fármaco se concentró Escherichia coliuna bacilo que vive en el intestino que puede empeorar las bengalas, al tiempo que deja a la mayoría de los otros residentes microbianos intactos. Los ratones administrados por enterololina se recuperaron más rápido y mantuvieron un microbioma más saludable que los tratados con vancomicina, un antibiótico global.
Afectando el mecanismo de energía de un fármaco, el objetivo molecular que se une en el interior de las células bacterianas, normalmente requiere abriles de minuciosos experimentos. El laboratorio de Stokes descubrió enterololin utilizando un enfoque de detección de suspensión rendimiento, pero determinar su objetivo habría sido el cuello de botella. Aquí, el equipo recurrió a Diffdockun maniquí de IA generativo desarrollado en CSAIL por el estudiante de doctorado del MIT Gabriele Corso y la profesora del MIT Regina Barzilay.
Diffdock fue diseñado para predecir cómo las moléculas pequeñas encajan en los bolsillos de unión de proteínas, un problema notoriamente difícil en la biología estructural. Los algoritmos de engranaje tradicionales buscan a través de posibles orientaciones utilizando reglas de puntuación, a menudo produciendo resultados ruidosos. En su división, la diferencia enmarca el engranaje como un problema de razonamiento probabilístico: un maniquí de difusión refina iterativamente las conjeturas hasta que converge en el modo de unión más probable.
«En solo un par de minutos, el maniquí predijo que enterololina se une a un difícil de proteínas llamado Lolcde, que es esencial para transportar lipoproteínas en ciertas bacterias», dice Barzilay, quien incluso co-lídera en la clínica Jameel. «Esa fue una superioridad muy concreta, una que podría orientar los experimentos, en división de reemplazarlos».
El camarilla de Stokes luego puso esa predicción a la prueba. Usando las predicciones de diffdock como un GPS real, primero evolucionaron mutantes resistentes a la enterololina de E. coli En el laboratorio, que reveló que los cambios en el ADN del mutante se asignaron a Lolcde, precisamente donde la diferencia había predicho enterololina para unirse. Igualmente realizaron secuenciación de ARN para ver qué genes bacterianos encendieron o apagaban cuando se expusieron al fármaco, y se usaron CRISPR para derribar selectivamente la expresión del objetivo esperado. Todos estos experimentos de laboratorio revelaron interrupciones en las vías ligadas al transporte de lipoproteínas, exactamente lo que había predicho el difunto.
«Cuando ves el maniquí computacional y los datos de laboratorio húmedo que apuntan al mismo mecanismo, es cuando comienzas a creer que has descubierto poco», dice Stokes.
Para Barzilay, el plan destaca un cambio en cómo se usa AI en las ciencias de la vida. «Se ha tratado de una gran cantidad de uso de IA en el descubrimiento de fármacos de averiguar espacio químico, identificando nuevas moléculas que podrían ser activas», dice ella. «Lo que estamos mostrando aquí es que la IA incluso puede proporcionar explicaciones mecanicistas, que son críticas para mover una molécula a través de la tubería de mejora».
Esa distinción es importante porque los estudios del mecanismo de energía son a menudo un paso importante que limita la tasa en el mejora de fármacos. Los enfoques tradicionales pueden transigir de 18 meses a dos abriles, o más, y cuestan millones de dólares. En este caso, el equipo MIT -MCMaster redujo la confín de tiempo a aproximadamente seis meses, a una fracción del costo.
Enterololin todavía se encuentra en las primeras etapas del mejora, pero la traducción ya está en marcha. La compañía spinout de Stokes, Stoked Bio, ha acreditado el compuesto y está optimizando sus propiedades para el uso humano potencial. El trabajo temprano incluso está explorando derivados de la molécula contra otros patógenos resistentes, como Klebsiella pneumoniae. Si todo va perfectamente, los ensayos clínicos podrían comenzar en los próximos abriles.
Los investigadores incluso ven implicaciones más amplias. Los antibióticos de espectro puritano se han buscado durante mucho tiempo como una forma de tratar las infecciones sin daño colateral al microbioma, pero han sido difíciles de descubrir y validar. Las herramientas de IA como Diffdock podrían hacer que ese proceso sea más práctico, permitiendo rápidamente una nueva gestación de antimicrobianos específicos.
Para los pacientes con Crohn y otras afecciones inflamatorias intestinales, la perspectiva de un medicamento que reduce los síntomas sin desestabilizar el microbioma podría significar una prosperidad significativa en la calidad de vida. Y en el panorama militar, los antibióticos de precisión pueden ayudar a atracar la creciente amenaza de la resistor antimicrobiana.
«Lo que me emociona no es solo este compuesto, sino la idea de que podemos comenzar a pensar en el mecanismo de dilucidación de energía como poco que podemos hacer más rápido, con la combinación correcta de IA, intuición humana y experimentos de laboratorio», dice Stokes. «Eso tiene el potencial de cambiar la forma en que abordamos el descubrimiento de drogas para muchas enfermedades, no solo de Crohn».
«Uno de los mayores desafíos para nuestra vigor es el aumento de las bacterias antimicrobianas resistentes a los antimicrobianos que evaden incluso nuestros mejores antibióticos», agrega Yves Brun, profesor de la Universidad de Montreal y profesor emérito emérito de la Universidad de Indiana Bloomington, que no participó en el documento. «La IA se está convirtiendo en una útil importante en nuestra lucha contra estas bacterias. Este estudio utiliza una combinación poderosa y elegante de métodos de IA para determinar el mecanismo de energía de un nuevo candidato antibiótico, un paso importante en su mejora potencial como terapéutico».
Corso, Barzilay y Stokes escribieron el artículo con los investigadores de McMaster Denise B. Catacutan, Vian Tran, Jeremie Alexander, Yeganeh Yousefi, Megan Tu, Stewart McLellan y Dominique Tertigas y profesores Jakob Magolan, Michael Surette, Eric Brown y Brian Coombes. Su investigación fue apoyada, en parte, por la Weston Family Foundation; el Centro David Braley para el descubrimiento de antibióticos; los Institutos Canadienses de Investigación de Salubridad; el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá; M. y M. Heersink; Institutos Canadienses para la Investigación de Salubridad; Premio a la chía de posgrado de Ontario; La Clínica Jameel; y el descubrimiento de contramedidas médicas de la agencia de reducción de amenazas de defensa de los Estados Unidos contra el software de amenazas nuevas y emergentes.
Los investigadores publicaron datos de secuenciación en repositorios públicos y publicaron el código DiffDock-L abiertamente en GitHub.